El diagnóstico de la Intolerancia a la Histamina (HIT) es un desafío para el profesional biomédico por los siguientes motivos:
1-Los síntomas más comunes descritos, aunque existe cierta heterogeneidad son:
-Síntomas gastrointestinales: dolor abdominal y alteraciones en el peristaltismo.
-Síntomas dermatológicos: eccema, rubor y urticaria.
-Síntomas cardiovasculares: Hipotensión y taquicardia.
Sin embargo, dichos síntomas son muy inespecíficos y comunes a otros trastornos como otras intolerancias alimentarias (v.g. Intolerancia a la Fructosa Dietética -DFI-) y otros trastornos gastrointestinales como el Síndrome de Colon Irritable (IBS), infección por Helicobacter Pylori, mastocitosis sistémica, etc. Con frecuencia la HIT se confunde con algunos de los trastornos anteriores (1).
2-El uso de la actividad de la enzima DAO como biomarcador diagnóstico de HIT es controvertido.
Por un lado, aunque se ha generalizado su uso como herramienta diagnóstica para la misma su poder diagnóstico no ha sido reproducido en todos los estudios. Un estudio no encontró una relación entre los niveles séricos de DAO y la sintomatología clínica de la HIT. Además, algunos estudios que abordaban este tema se han publicado en revistas científicas distintas del inglés lo que complica la interpretación de los resultados (2).
2.1-Valores de referencia de la actividad sérica de DAO.
Por otro lado, aunque el interés suscitado por la HIT ha aumentado en los últimos años, paradójicamente hasta el 2023 no existían estudios en grandes cohortes (conjunto de personas que comparten una exposición y son monitorizadas a lo largo del tiempo) (3). Los rangos de valores séricos de DAO universalmente aceptados, en base a estudios previos, figuran en la siguiente tabla.
Sin embargo, dichos valores séricos basales muy bajos/bajos/normales de la enzima DAO han sido cuestionados por van Odijk J et al que midieron por primera vez los niveles séricos de DAO en una gran cohorte europea de 1051 sujetos, sin historia conocida de HIT, procedentes de la población del West Sweden Asthma Study con el fin de determinar la distribución de la curva DAO y su relación con el sexo, edad, BMI, atopia y otros trastornos. Por tanto, se requiere una evidencia científica más solida para un correcto diagnóstico de la HIT (3).
La mediana de DAO=11,1 U/ml. La curva de distribución de DAO no seguía un patrón de normalidad, presentado una asimetría positiva. Si se consideran los puntos de corte de DAO aceptados hasta ahora, menos de un 5% de la muestra presentaba valores <3 U/ml y un 44% de la cohorte valores ≤10 U/ml. Por tanto, un 56% de la misma presentaba valores dentro del rango considerado normal en personas que no presentan HIT (DAO≥10 U/ml) (3).
Se halló una correlación positiva entre los niveles DAO y el BMI (sólo en mujeres) y la edad (particularmente en el grupo etario>61 años). Se encontró que los valores <3 U/ml eran más frecuentes en personas con BMI<20 y más jóvenes. Se observó también una tendencia a hallar valores más bajos de DAO en mujeres que en hombres. No se hallaron diferencias en la actividad de la enzima DAO entre sujetos sin y con asma, atopia y otras condiciones médicas (hiperlipemia, GERD, etc) o usuarios de ciertos fármacos con la salvedad de los pacientes que consumían fármacos para la rinitis alérgica (fiebre del heno) que presentaban con más frecuencia valores <3 U/ml (3).
Cuando se incorporaron las variables edad, sexo y BMI en un modelo de regresión logística multinomial para determinar aquellas que se asociaban con mayor riesgo de presentar valores de DAO<3 U/ml, sólo la edad permaneció como factor de riesgo, siendo más acusado en el rango de 61-76 años (3).
Los autores concluyeron que un considerable número de sujetos (44% de la cohorte) sin síntomas sugestivos de HIT presentaban valores de DAO<10 U/ml, por lo que los puntos de corte para el diagnóstico de HIT deberían ser reevaluados (3).
2.2-Diferencias metodológicas en la medición de la actividad sérica de DAO.
A nivel de investigación la metodología más habitual para medir la actividad de la enzima DAO es el Ensayo Radio-extracción (REA). De hecho, este fue el método empleado en el estudio de van Odijk J et al antes mencionado. Sin embargo, es un método que requiere personal cualificado e instrumentos especializados. Por el contrario la metodología utilizada en los kits comerciales es el Ensayo de InmunoadSorción Ligado a Enzimas (ELISA). Su principal ventaja es que es fácil de implementar ya que la mayoría de los laboratorios están familiarizados con su uso. Dichos autores evaluaron la correlación entre REA y ELISA en la medición de DAO y hallaron una buena correlación. Sin embargo, su poder diagnóstico no fue tan bueno. Los autores especulan que las diferencias entre ambos métodos pueden ser debidas a que DAO, como toda enzima, pueda presentar mutaciones que reducen su actividad, al mismo tiempo que preservan o no los epítopos (o determinante antigénico, es la porción de una molécula que es reconocida como extraña por el sistema inmunitaria y a la que se unen específicamente los anticuerpos o los receptores de células B o células T), que son reconocidos por los anticuerpos monoclonales utilizados en el ELISA. Por tanto, el menor poder diagnóstico de ELISA explicaría que detecte la mayoría de los casos deficiencia de DAO que permitan el diagnóstico de HIT, pero no se puede excluir la pérdida de casos si sólo se emplea ELISA (existencia de falsos negativos).
3-El pool de histamina viene determinado no sólo por la enzima DAO (4) sino también por la Histamina N-Metil-Transferasa (HNMT) (4,5). Mientras que la primera está ampliamente distribuida por el organismo, la segunda se localiza principalmente en el Sistema Nervioso Central (SNC). Por tanto, el diagnóstico basado exclusivamente en DAO puede arrojar falsos negativos debido a una disminución de la actividad HNMT mientras está preservada la actividad de la DAO.
4-Existencia de SNPs en el gen de la HNMT siendo el más frecuente el rs1801105 (Thr105Ile = 314C/T) (6). El genotipo TT y el alelo T de dicho SNP se ha asociado con un mayor riesgo de asma en niños (7). Algunos de estos genotipos se asocian con una disminución de la actividad de la enzima. Si bien la medición de la actividad de HNMT no es viable a nivel clínico por su carácter invasivo, se puede plantear el uso simultaneo de la actividad de la DAO sérica y la medición de los genotipos de HNMT como pruebas para un diagnóstico más preciso (6).
5-El 99% de los cuestionarios de cribaje que figuran en la web de empresas que comercializan kits para uso doméstico con el fin de analizar los niveles de DAO en sangre no han sido validados frente a marcadores robustos como los niveles circulantes de enzima DAO. Esto genera una falsa apariencia de presentar HIT cuando dichos síntomas podrían corresponder a otra patología. Mayo-Yañez M. et al evaluaron la capacidad diagnóstica de un test de HIT (con un puntaje posible entre 0-7 puntos) en una muestra de 166 sujetos que acudían a un centro hospitalario frente a un diagnóstico de la misma basada en la medición de DAO en sangre.
Los autores concluyeron que dicho cuestionario tenía un muy pobre poder diagnóstico a partir de la curva ROC (0,537, P = 0,415; CI 95%: 0,448–0,625) lo que no soporta su uso como método de cribaje en pacientes con sospecha de HIT (8).
6-Respecto al tratamiento dietético de la HIT:
1-No se ha definido cuantitativamente en la literatura el concepto de dieta baja en histamina. A este respecto existen discrepancias sobre como definir un alimento rico en histamina. Algunos autores proponen 20 mg histamina/kg mientras otros son mucho más restrictivos y proponen valores de 1 mg histamina/kg.
2-Se deben restringir el aporte no sólo de histamina sino de otras aminas biógenas como la putrescina y cadaverina.
3-En ocasiones no se contemplan los alimentos que actúan como secretagogos de histamina, lo que aumentaría el repertorio de alimentos restringidos.
4-Existen toda una serie de listados de alimentos en Internet cuya fuente es desconocida en la mayoría de las ocasiones y no hay unanimidad entre las mismas. Esto sugiere la pobre evidencia científica que respalda dichas webs.
5-Un grupo de investigación experto en este campo liderado por Vidal Carou MC evaluó críticamente las dietas bajas en histamina y otras aminas biógenas reportadas en la literatura. Se identificaron un total de 10 artículos científicos. Los autores concluyeron que existe una gran heterogeneidad en los alimentos a excluir en la HIT. Los alimentos excluidos dependían de la dieta del estudio en particular. Cabe apuntar que algunos estudios excluían alimentos con ausencia o un contenido muy bajo de aminas biógenas, que se atribuyó a que podrían actuar como secretagogos de histamina (9).
Bibliografía
(1) Zhao Y, Zhang X, Jin H, Chen L, Ji J, Zhang Z. Histamine Intolerance-A Kind of Pseudoallergic Reaction. Biomolecules. 2022; 12(3):454.
(2) Schnedl WJ, Enko D. Histamine Intolerance Originates in the Gut. Nutrients. 2021;13(4):1262.
(3) van Odijk J, Weisheit A, Arvidsson M, Miron N, Nwaru B, Ekerljung L. The Use of DAO as a Marker for Histamine Intolerance: Measurements and Determinants in a Large Random Population-Based Survey. Nutrients. 2023;15(13):2887.
(4) Biegański T, Kusche J, Lorenz W, Hesterberg R, Stahlknecht CD, Feussner KD. Distribution and properties of human intestinal diamine oxidase and its relevance for the histamine catabolism. Biochim Biophys Acta. 1983;756(2):196-203.
(5) Yoshikawa T, Nakamura T, Yanai K. Histamine N-Methyltransferase in the Brain. Int J Mol Sci. 2019;20(3):737.
(6) García-Martín E, Ayuso P, Martínez C, Blanca M, Agúndez JA. Histamine pharmacogenomics. Pharmacogenomics. 2009;10(5):867-83.
(7) Szczepankiewicz A, Bręborowicz A, Sobkowiak P, Popiel A. Polymorphisms of two histamine-metabolizing enzymes genes and childhood allergic asthma: a case control study. Clin Mol Allergy. 2010;8:14.
(8) Mayo-Yañez M, Díaz-Díaz A, Calvo-Henríquez C, Chiesa-Estomba C, Figueroa A, Martín-Martín CS. Usefulness of the histamine intolerance assessment questionnaire for diagnosis. Revue Française d'Allergologie. 2021; 61 (2):87-91.
(9) Sánchez-Pérez S, Comas-Basté O, Veciana-Nogués MT, Latorre-Moratalla ML, Vidal-Carou MC. Low-Histamine Diets: Is the Exclusion of Foods Justified by Their Histamine Content? Nutrients. 2021;13(5):1395.