Descripción de conceptos básicos sobre epigenética

Epigenética etimológicamente procede del griego epi (“en o sobre”) y -genética y podría traducirse como “más alla de la genética”.

Hasta finales del s XIX el Dogma Central de la Biología consideraba el ADN codificante (aquel que porta los tripletes que codifican para proteínas y que representa sólo un 2% del ADN), el único vehículo de la información genética, en virtud de su actividad funcional exclusiva. Sin embargo esta visión ha resultado ser demasiado reduccionista tras descubrirse otras zonas intrínsecas y extrínsecas al ADN con un papel funcional (1,2):

1-El ADN no codificante (un 98% del total) integrado por regiones inter y extragénicas: repeticiones en tandem, repeticiones dispersas, regiones asociadas a genes (como secuencias UTR e intrones), pseudogenes y transposones codificantes. Históricamente el ADN no codificante se consideraba como un artefacto evolutivo sin una función conocida en el genoma, razón por la que se denominaba “ADN basura”. Sin embargo el proyecto ENCODE (acrónimo de ENCyclopedia Of DNA Elements) (1,3):

1. -Ha proporcionado nuevos conocimientos sobre la organización y la regulación de los genes y el genoma: regiones de transcripción, asociación a factores de transcripción, estructura de la cromatina y modificación de las histonas… asignándose una función bioquímica para el 80% del genoma que no corresponde a los exones coficantes de proteínas.
2. -Ha revolucionado la concepción clásica de la genética, hasta el punto de que algunos autores han redefinido el concepto de gen como “la unión de secuencias genómicas que codifican un conjunto coherente de productos funcionales, potencialmente solapantes.”.
3. -Ha puesto de manifiesto el rol funcional del ADN no codificante que también desempeña funciones relevantes para la célula.

2-Estructuras anexas al ADN como las histonas y procesos de metilación del ADN.

Se puede establecer una analogía entre el espacio tridimensional y dichos tres componentes (la molécula de ADN, el ADN no codificante y la epigenética).

En este contexto y en el ámbito de la genética de poblaciones, la epigenética es la ciencia que estudia los procesos que modifican la actividad del ADN, sin afectar a su secuencia de nucleótidos pero que si modula la expresión genética.

Tipos de modificaciones epigenéticas:

1-Metilación de ADN.

Los grupos metilo constan de 3 átomos de hidrógeno unidos a un carbono. Aquellos muestran una afinidad especial por las citosinas.

El grupo metilo es transferido desde la S-adenosilmetionina a una posición C-5 de citosina por una ADN-5 metiltrasferasa.

1. Suele verificarse en las islas CpG (regiones con alta concentración de citosina y guanina), las cuales forman parte de la región promotora de los genes.
2. En general la metilación del ADN promueve la condensación de la cromatina, la consiguiente inhibición de la expresión genética y el silenciamiento del gen (inhibición de la trascripción).
3. -Ciertos nutrientes como la metionina, colina, ácido fólico, vitamina B12 y B6 actuan como cofactores de enzimas metiladoras (4).

2-Acetilación, fosforilación, metilación, deaminación, isomerización de prolinas y ubiquitinización de histonas.

Si la cromatina se haya:

1. Condensada (o compactada) resulta inaccesible a la maquinaria transcripcional y por tanto la expresión del gen está inhibida.
2. Desespiralizada (o expandida) es accesible a la maquinaria transcripcional, que puede unirse a la región promotora del gen, pormoviendo la transcripción.

3-ARN no codificante.

El ARNi (ARN de interferencia) no codifica para proteínas pero presenta una secuencia complementaria de ADN y ARN codificante, que inhibe la expresión a nivel post-transcripcional. Un ejemplo son los micro-ARN (micro ARN de interferencia)

Las marcas epigenéticas:

• Se producen durante toda la ontogenia (desarrollo de un organismo): desarrollo embrionario, juventud, vida adulta y senescencia. Durante el inicio de la concepción se mantiene activa la impronta epigenética, pero esta desaparece a los pocos días, sin conocerse aun la causa, para restablecerse unas semanas antes de la gestación. Pero dicho proceso de reprogramación parece conllevar algunos fallos. (1)
• La herencia, el desarrollo (intrauterino, envejecimiento…), el estilo de vida (nutrición, actividad física, estrés…) y la enfermedad (diabetes, cáncer, ECV, enfermedades neurológicas como la esquizofrenia y el trastorno bipolar, autoinmunes…) presentan patrones con una impronta epigenética determinada.
• Son más prevalentes en ciertos períodos de la vida: vida intrauterina, épocas de estrés…
• Son expresión de la alta plasticidad del genoma y resultan de la interacción del sujeto con el ambiente y estilo de vida que conforman la experiencia humana.
• Son altamente estables, heredables y reversibles.
• Intervienen en la regulación del genoma: organización de la cromatina en el núcleo celular, modulando la expresión génica en los distintos tipos celulares en el momento adecuado.

La impronta epigenética alude a las marcas epigenéticas operadas en un organismo.

El fenotipo del sujeto depende de los alelos silentes (materno/paterno) del gen sujeto a impronta.

La epigenética parece subyacer tras:

1. Las enfermedades que se manifiestan de forma impredecible en una generación sin causa aparente.
2. Discordancias extrañas de enfermedades entre gemelos univitelinos, a pesar de que comparten el mismo genoma (ADN).
3. Activación/inactivación de genes sin mediación de mutaciones.
4. Enfermedades del desarrollo.
5. Defectos del nacimiento.

La epigenética añade una capa mas de complejidad a la orquilla salud-enfermedad, pues un rasgo fenotípico podría resultar de cambios en uno o más genes codificadores, uno o mas genes de ARN y una o más marcas epigenéticas. En la mayoría de los genes ambos alelos (paterno y materno) se activan o desactivan simultáneamente. Sin embargo la impronta epigenética altera ese patrón y solo activa/desactiva uno. La pérdida de la impronta genética en ciertos genes se ha asociado con diferentes enfermedades. Ejemplos:

• IGF-2 (Factor de Crecimiento Semejante a la Insulina-2) es un biomarcador epigenético de cáncer de cólon.
• Región del cromosoma 11 asociado con síndrome de Beckwith-Wiedemann.

El proyecto Epigenoma Humano iniciado en 2003 contribuirá a descifrar el patrón de marcas epigenéticas asociado con distintos fenotipos. (5).