El DNP (dinitrofenol) en la pérdida de peso-Historia de una tragedia

Resumen

La historia del éxito y declive del dinitrofenol (DNP) permite extraer varias lecturas que nos sirvan como aprendizaje (1-9).

1-La historia del DNP es una expresión de una mala praxis médica. Aunque existe un código deontológico las personas no son perfectas y a veces hierran (quiero pensar que Maurice Tainter actuó de buena fe y sólo perseguía solucionar el problema de peso y no hacerse rico).

2-La experiencia del DNP es un reflejo de una época (años 30 del pasado siglo) en la que la medicina basada en la evidencia no existía. Hoy en día sería impensable que ocurriese algo así, aunque a veces ocurren fenómenos semejantes (e.g. efectos teratogénicos –malformaciones congénitas- como la talidomida).

3-Cualquier producto por irrisorio y/o inverosímil y/o rocambolesco que sea, con una buena campaña de publicidad, puede devenir en un éxito de ventas de la noche a la mañana. Hoy en día con la inmediatez y viralidad que ofrecen las redes sociales dicha aseveración cobra una trascendencia total.

4- La experiencia con DNP debe servirnos como un aliciente para que no vuelva a repetirse una situación semejante. Esperamos que no se produzcan efectos adversos (ceguera por cataratas, muerte…) por el consumo de un producto para perder peso. Lamentablemente como dice el refrán, “el hombre es el único animal que tropieza dos veces con la misma piedra” y en 1997 la Clínica Mayo vinculó el uso de fenfluramina-fentermina para perder peso con daño cardiovascular (9).

5-Desconfía de la publicidad engañosa que promete una pérdida de peso sin esfuerzo,

6-Tanto si tienes exceso de peso (sobrepeso u obesidad), como si practicas culturismo, con independencia del peso que quieras perder te desaconsejamos encarecidamente que no consumas este producto por el riesgo que comporta para la salud, pudiendo producir la muerte.

Conclusiones:

1-El dinitrofenol (DNP) ha sido utilizado en la fabricación de armas por sus propiedades explosivas, como colorante, preservador de la madera, herbicida y en el revelado fotográfico (1).

2-El DNP es un fármaco investigado en los años 30 del pasado siglo como agente antiobesidad (1-9).

3-El investigador Maurice Tainter reveló a la comunidad médica que dicha molécula era capaz de inducir una pérdida de 4,5-6 Kg/mes sin manipular la dieta (comiendo lo que usualmente ingiere la persona) siendo los únicos efectos adversos la parestesia de las extremidades y la ageusia (pérdida parcial o total del sentido del gusto) (1).

4-El uso del DNP se extendió rápidamente debido a su prescripción por un círculo de médicos simpatizantes de los resultados de Maurice Tainter (1).

5-La dosis terapéutica (capaz de inducir la pérdida de peso) y efectos adversos es muy estrecha por lo que el riesgo de intoxicación es muy alto (1,2).

6- Su mecanismo de acción es el resultado de un aumento del GER (Gasto Energético en Reposo) debido a un desacoplamiento del flujo de protones a través de la membrana mitocondrial, de la síntesis de ATP (1).

7-Sus efectos fisiológicos a dosis altas más allá de la pérdida de peso son: hipertermia (aumento de la temperatura corporal), hiperpirexia (fiebre extremadamente alta), taquicardia (aumento de la frecuencia cardiaca), diaforesis (sudoración excesiva) y taquipnea (aumento de la frecuencia respiratoria), que devienen en un colapso cardiovacular y paro cardiaco, síntomas clásicos asociados a la toxicidad inducida por los compuestos fenólicos. Otros efectos son: naúseas, vómitos, daño hepático, cardiaco y muscular, decoloración amarillenta de piel, esclerótica y orina, gastroenteritis, anorexia, confusión, agitación, convulsión y coma (1, 2).

Sus efectos adversos a dosis terapéuticas son: agranulocitosis, neutropenia, cataratas y sordera.

8-Los síntomas clínicos se manifiestan al cabo de un promedio de 7-8 horas de la ingesta aunque se han descrito presentaciones al cabo de 3,5h. La manifestación clásica inicial es una sudoración profusa (1).

9-Las vías de exposición son oral (más habitual), dérmica e inhalatoria (1).

10-La comunidad médica se percató pronto de los efectos adversos y en casos extremos la muerte, por lo que se pronunció en contra de su uso.

11-En modelos animales es teratogénico, mutagénico y carcinogénico (1).

12- Harry Gorov fue el responsable de su comercialización a gran escala por primera vez en EEUU en 1934 con el nombre comercial de Fórmula 281 y en 1935 con Fórmula 281 Mejorada (2).

13-En un primer momento existió cierto vacío legal que impidió sancionar al fabricante, debido a que el DNP no se consideraba un fármaco y la obesidad se concebía como una condición benigna de índole cosmética (1, 2).

14-Posteriormente la nueva consideración del DNP como un fármaco en virtud de su publicidad que atribuía a dicho producto la capacidad de reducir el peso y mejorar la salud y la posterior entrada en vigor de la 1938 Food, Drug, and Cosmetic Act, que consideraba que el DNP era demasiado tóxico para ser comercializado bajo ninguna circunstancia, supuso el fin de su fabricación y comercialización en EEUU y la implementación de medidas sancionadoras a Gorov (1).

15-Lamentablemente su elaboración clandestina en EEUU y su éxito en dicho país favoreció su difusión en Europa incluida España, siendo prescrita por médicos en una época tan reciente como hace 20 años (1,2).

16-Incluso hoy en día sigue siendo utilizado entre algunos culturistas con objeto de perder masa grasa y preservar la masa muscular (obtener un físico más recortado, rocoso y definido en su jerga culturista) (1,2).

17-Actualmente su comercialización se realiza mayoritariamente a través de Internet bajo ciertas denominaciones y aseveraciones del tipo “fármaco de uso seguro para la pérdida de peso” pero nada más lejos de la realidad. EXISTE UNA EVIDENCIA CLÍNICA ROBUSTA SOBRE LA TOXICIDAD ASOCIADA AL CONSUMO DE DNP (1,2).

18-Las dosis habituales oscilan entre 2-5mg/kg peso. La dosis letal más baja registrada en la literatura es 4,3 mg/Kg peso. Las dosis que se han utilizado con distintos fines (pérdida de peso, suicidio…) y han comportado efectos muy graves oscilan entre 2,8-5 mg/Kg peso. La dosis más alta ingerida por un sujeto sin experimentar efectos adversos es 2,4 mg/Kg peso (2).

19-No lo uses, tu salud y tu vida peligra.

20-No existe un antídoto para el envenenamiento frente a DNP. La estrategia disponible se basa en actuaciones individuales y opiniones de expertos. Todo paciente que haya ingerido una sobredosis de DNP debería permanecer bajo observación durante 12 horas, pues no se tiene constancia de ningún caso en el que el paciente haya permanecido asintomático 10 horas después de una sobredosis. Durante esas 12 horas se debería monitorizar la temperatura corporal, la frecuencia cardiaca, la presión arterial y saturación de oxígeno (1).

Grundlingh J et al sugieren (1):

-Emplear una sola dosis de carbón vegetal activo en la primera hora desde la sobredosis de DNP, en consonancia con las recomendaciones del American Academy of Clinical Toxicology y la European Association of Poisons Centres and Clinical Toxciologist.

-Incluso el uso de múltiples dosis de carbón vegetal activo y/o una irrigación completa del intestino, aunque no existe una evidencia clínica clara sobre su eficacia.

-Aplicar agresiva de fluidos fríos en caso de hipertermia y balos de hielo o mantas frías en caso de hiperpirexia.

-Administrar dantroleno en aquellos pacientes con hipertermia que no responden al frío.

-Administrar benzodiazepinas en caso de existir convulsiones o agitación intensa.

-Contemplar la posibilidad de paralizar, intubar y ventilar a aquellos sujetos en los que las benzodiazepinas no resulten eficaces.

-Monitorizar el riesgo de metahemoglobinemia. Administrar cloruro de metiltionina (azul de metileno) si los niveles sobrepasan el 30% de los valores normales. El tratamiento debería iniciarse a bajos niveles de metahemoglobinemia si existen signos de shock o hipoperfusión.

-Administrar glucosa, debido a que está aumentada la glucolisis y a que la glucosa es la principal fuente de energía en las células expuestas a DNP.

Dinitrofenol

El DNP ha sido utilizado en la fabricación de armas, como colorante, preservador de la madera, herbicida y en el revelado fotográfico (1).

El DNP (Dinitrofenol) es un fármaco que alcanzó un éxito inusitado en los años 30 del pasado siglo en virtud de su capacidad para inducir una pérdida masiva de peso en poco tiempo con independencia de la alimentación de la persona (1,2).

Su uso se extendió rápidamente por EEUU y Europa, incluso España llegando a ser prescrito por médicos para perder peso. Seguro que conoces algún familiar de cierta edad que “tomó unas pastillas que me dio el médico y podía comer de todo”. En la actualidad aun se utiliza en el mundo del culturismo.

El DNP fue investigado como agente antiobesidad por el farmacólogo Maurice Tainter de la Universidad de Standford en 1933 (1,2). Éste administró 3-5 mg de DNP/Kg peso durante 10 semanas y observó una pérdida de peso promedio de 9 Kg (2).

Su mecanismo de acción es un aumento del GER (Gasto Energético en Reposo) debido a la inhibición de la fosforilación oxidativa. Produce el desacoplamiento del flujo de protones (hidrogeniones) a través de la membrana mitocondrial, de la síntesis de ATP, haciendo que aquellos retornen del espacio intermembrana de la mitocondria a la matriz mitocondrial. Esto se traduce en un aumento de la disipación de energía en forma de calor (1). Pero parece que existía una gran variabilidad individual en el incremento del GER siendo el promedio un aumento de un 11% (1).

DNP induce un aumento del piruvato (resultado de un aumento de la glucolisis e inhibición de la fosforilación oxidativa), potasio y fosfato inorgánico (1).

Según sus palabras, pronunciadas en un congreso científico en 1934, alrededor de 10000 americanos habían consumido el fármaco y sólo se habían producido 3 muertes por hiperpirexia (2).

Tainter señaló que los efectos adversos observados más frecuentes eran rash cutáneo, neuritis periférica, manifiesta en parestesias de brazos y piernas y ageusia pero no observó efectos adversos como taquicarda, agranulocitosis, daño hepático… en contraste con la literatura biomédica (2).

El rash cutáneo puede ser maculo-papular, urticarial, angioedematoso o adoptar la forma de una dermatitis exfoliativa severa (1).

Sin embargo la mayoría del colectivo médico se opuso a su uso en la práctica clínica debido a:

1-La intoxicación subaguda induce pérdida de peso y la aguda por DNP provoca náuseas, vómitos, taquicardia, hipertermia, sudoración profusa, hiperpirexia y taquipnea (1,2).

2-El margen entre la dosis que induce efectos febriles y la pérdida de peso es muy estrecha (1,2).

3-Es un veneno pues incluso a dosis terapéuticas pues induce toxicidad hepática, cardiaca y muscular a pequeñas dosis siendo capaz de producir la muerte (3).

4-Un fármaco con un poder dañino tan elevado no justifica su uso en una condición tan benigna como la obesidad (3).

5-La pérdida de peso inducida por DNP no es superior a la que comporta la restricción calórica habitual (4).

6-El oftalmólogo Horner WD estima que en un espacio de 2,5 años, 2500 americanos podrían haber perdido la vista como consecuencia de las cataratas inducidas por DNP (5,6).

Obsérvese que:

a) En aquella época se contemplaba la obesidad como una enfermedad benigna, pero hoy en día el paradigma ha cambiado sustancialmente y se considera una enfermedad crónica recurrente de mal pronóstico asociada a una mayor mortalidad debido a las comorbilidades (riesgos asociados a ella) que presenta.

b) Por aquella época las dietas orientadas a la pérdida de peso eran muy estrictas (las restricciones calóricas eran de unas 1000 Kcal/día) (4).

El American Medical Association’s Council on Chemistry and Pharmacy rechazó la posibilidad de incorporarlo en el documento New and Nonofficial Remedies debido a que “no parece justificado tratar una condición leve crónica como la obesidad, con un agente tóxico como el DNP, capaz de inducir un severo daño y la muerte” (2).

Sin embargo un pequeño grupo de médicos consideraron el DNP como una agente antiobesidad útil siempre y cuando se emplease en las dosis adecuadas y fuese administrado bajo prescripción médica. Entre ellos sobresalía el Dr. Fred Sonnenfeld que puede considerarse el artífice de su difusión social tras poner en conocimiento de Harry Gorov, un reconocido publicista, las bondades de DNP sobre la pérdida de peso experimentada por sus pacientes (2).

En 1934 Gorov crea Isabella Laboratories y comercializa Formula 281, que contiene 1,5 g de DNP con la siguiente publicidad (2):

“…Aquí, por fin, un remedio reductor con el que lograrás una figura que los hombres admirarán y las mujeres envidiarán, sin peligro para tu salud o cambios en tu modo de vida regular...”

Al cabo del año Gorov lanza Fórmula 281 Mejorada que contiene 0,5 g de dinitrocresol, una molécula derivada del DNP, pero 5 veces más potente (2).

La publicidad del producto contenía testimonios individuales como (2):

“…Nos sentimos mucho mejor y no hemos experimentado ningún efecto adverso en absoluto.”

“…ahora literalmente quemando la grasa…”

El etiquetado ofrecía información sobre su seguridad (2):

“…probado más allá de toda duda que la preparación no afecta al corazón ni a órganos vitales…”

“…NO SE ALARME, simplemente interrumpa el tratamiento y tome una cuchara de postre de soda diluida en un vaso de agua cada 3 horas…”, medidas que se debían adoptar si el paciente experimentaba un rash o decoloración de la piel o el ojo.

El producto fue todo un éxito. Gorov vendió 550000 cápsulas de Fórmula 281 mejorada en 1934.  

La ley Food and Drugs Act de 1906 consideraba un fármaco cualquier sustancia utilizada con intención de curar, mitigar o prevenir la enfermedad. Como la obesidad se concebía como un problema cosmético era objeto de debate si le competía a la FDA regular la publicidad sobre el DNP o cualquier fármaco utilizado para el tratamiento de la obesidad (2).

El Gobierno instó a Gorov a detener la fabricación de la Formula 281 debido a los problemas sobre la salud que aquel comportaba. Ante su negativa y la comercialización de la Fórmula 281 mejorada la FDA tomó las medidas sancionadoras pertinentes. Como la publicidad del producto contenía testimonios que transmitían la impresión que las personas con sobrepeso y obesidad estaban enfermas en virtud de su exceso de peso y podrían recobrarla mediante la ingesta del producto comercializado, la FDA pasó a considerar la Fórmula 281 Mejorada como un fármaco (2).

La existencia de evidencia científica sobre los efectos adversos del consumo de Fórmula 281 y 281 Mejorada desterraba la veracidad de ciertas aseveraciones del etiquetado como “probado más allá de toda duda que la preparación no afecta al corazón ni a órganos vitales” por lo que pasó a considerarse el etiquetado como falso y fraudulento (2).

El 13 de Octubre de 1937 Gorov fue procesado acusado de transporte interestatal de un fármaco mal etiquetado. El alegó su inocencia y el caso fue aplazado para juicio el 7 de Diciembre de 1937. Pero como no disponía de un fundamento válido para responder a los cargos Gorov cambió su suplica de inocencia a nolo contendere (no voy a contestar), alegato exclusivo del derecho estadounidense que se puede declarar en lugar de inocencia o culpabilidad tras la lectura de los cargos. Pagó una fianza de 50000$ e interrumpió la venta interestado de Fórmula 21 Mejorada. La venta intraestado continuó probablemente hasta la entrada en vigor de la ley 1938 Food, Drug, and Cosmetic Act que consideraba el DNP demasiado tóxico para ser comercializado bajo ninguna circunstancia (1,2). A partir de entonces no se registraron nuevos casos de envenenamiento por DNP prescrito por médicos para bajar de peso. Sin embargo si se notificaron muertes aisladas por ingesta de DNP por particulares (6,7).

The UK Food Standard Agency emitió una advertencia en 2003 en el etiquetado del DNP: “no apto para consumo humano.” Dicha alegación estaba destinada mayoritariamente a disuadir al público culturista de su consumo, tras la hospitalización de un culturista finlandés que había ingerido DNP (2).

La difusión de Internet y la liberalización de la publicidad posibilitaron que la información y la venta del DNP sea accesible a más personas. El DNP se comercializa bajo distintas denominaciones: “DNP”, “Dinosan”, “Dnoc”, “Solfo Black”, “Nitrophen”, “Aldifen”, “Chemox”… Se presenta como un polvo amarillento de sabor dulce, olor a humedad y soluble en agua. La concentración de dinitrofenol por cápsula varía según la marca pero habitualmente oscila entre 100-200 mg/cápsula. Algunos sitios de internet permiten adquirir DNP a granel y ofrecen la posibilidad de combinarlo con esteroides anabolizantes y tiroxina (1).

Tristemente como es previsible, su uso no está exento de riesgos letales. Hasta la fecha se han documentado 62 muertes atribuidas al DNP, en revistas científicas como consecuencia de su ingesta deliberada (e.g. pérdida de peso) o accidental (e.g. exposición dérmica o inhalación en el lugar de trabajo como fábricas de armas) (1). Desde finales de los años 30 del pasado siglo apenas se produjeron defunciones, pero se asistió a un repunte en la década de 2000-2010 ocurriendo la mayoría en el mundo del culturismo.

La dosis letal más baja registrada en la literatura es 4,3 mg/Kg peso. Las dosis que se han utilizado con distintos fines (pérdida de peso, suicidio…) han comportado efectos muy graves oscilan entre 2,8-5 mg/Kg peso. La dosis más alta ingerida sin experimentar efectos adversos es 2,4 mg/Kg peso (1).

No existe un antídoto para el envenenamiento frente a DNP. La estrategia disponible se basa en actuaciones individuales y opiniones de expertos. Todo paciente que haya ingerido una sobredosis de DNP debería permanecer bajo observación durante 12 horas, pues no se tiene constancia de ningún caso en el que el paciente haya permanecido asintomático 10 horas después de una sobredosis. Durante esas 12 horas se debería monitorizar la temperatura corporal, la frecuencia cardiaca, la presión arterial y el índice de saturación de oxígeno (1).

Grundlingh J et al sugieren (1):

-Emplear una sola dosis de carbón vegetal activo en la primera hora desde la sobredosis de DNP, en consonancia con las recomendaciones del American Academy of Clinical Toxicology y la European Association of Poisons Centres and Clinical Toxciologist.

-Emplear incluso múltiples dosis de carbón vegetal activo y/o una irrigación completa del intestino, aunque no existe una evidencia clínica clara sobre su eficacia.

-Evitar el uso de salicilatos ya que podría empeorar el síndrome tóxico asociado al consumo de DNP.

-Aplicar una terapia agresiva de fluidos fríos en caso de hipertermia y baños de hielo o mantas frías en caso de hiperpirexia.

-Administrar dantroleno en aquellos pacientes con hipertermia que no responden al frío. Aunque no hay una evidencia robusta, ha resultado eficaz en series de casos (8).

-Administrar benzodiazepinas en caso de existir convulsiones o agitación intensa.

-Contemplar la posibilidad de paralizar, intubar y ventilar a aquellos sujetos en los que las benzodiazepinas no resulten eficaces.

-Administrar vosopresores y/o inotropos si la terapia con fluidos no es capaz de normalizar la presión arterial.

-Evitar la administración de halotano por su efecto sinergístico con el DNP que puede derivar en la muerte.

-Monitorizar el riesgo de metahemoglobinemia. Administrar cloruro de metiltionina (azul de metileno) si los niveles sobrepasan el 30% de los valores normales. El tratamiento debería iniciarse a bajos niveles de metahemoglobinemia si existen signos de shock o hipoperfusión.

-Aunque la hemofiltración venovenosa continua se ha recomendado en el tratamiento de la hiperpotasemia e hipertermia no existen casos descritos en la literatura en los que se haya empleado dicho tratamiento.

-Administrar glucosa, debido a que está aumentada la glucolisis y a que la glucosa es la principal fuente de energía en las células expuestas a DNP.

Bibliografía

1. Grundlingh J, Dargan PI, El-Zanfaly M, Wood DM. 2,4-dinitrophenol (DNP): a weight loss agent with significant acute toxicity and risk of death. J Med Toxicol. 2011;7(3):205-12.

2. Colman E. Dinitrophenol and obesity: an early twentieth-century regulatory dilemma. Regul Toxicol Pharmacol. 2007;48(2):115-7.

3. MacBryde CM, Taussig BL.Functional changes in liver, heart, and muscle, and loss of dextrose tolerance resulting from dinitrophenol. JAMA. 1935; 6, 13–7.

4. Strang JM, Evans FA. An evaluation of dinitrophenol as an aid in weight reduction. JAMA. 1935; 1 1957–63.

4. Horner WD. Cataract following dinitrophenol treatment for obesity. Arch. Ophth. 1936; 16:447–61.

5. Horner WD, Jones RB, Boardman WW. Cataracts following the use of dinitrophenol, preliminary report of 3 cases. JAMA. 195: 13, 108–10.

6. Gisclard JB, Woodward MM. 2,4-Dinitrophenol poisoning; a case report. J Ind Hyg Toxicol. 1946; 28:47–51.

7. Cann HM, Verhulst HL. Fatality from acute dinitrophenol derivate poisoning. Am J Dis Child. 1960; 100:947–48.

8. Kumar S, Barker K, Seger D. Dinitrophenol-induced hyperthermia resolving with dantrolene administration. Clin Toxicol. 2002; 40:599–673.

9. Connolly HM, Crary JL, McGoon MD, Hensrud DD, Edwards BS, Edwards WD, et al. Valvular heart disease associated with fenfluramine–phentermine. N. Engl. J. Med. 1997: 337,581–88.